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UNICORN研究：EGFR罕见突变中有独角兽吗？奥希替尼可替代阿法替尼吗？|EGFR|奥希替尼|阿法替尼|

发布日期：2025-01-04 11:33    点击次数：88

EGFR罕见突变仍然是治疗的长期挑战。EGFR罕见突变是外显子18至21的一组异质性分子变异，包括G719X、L861Q和S768I点突变以及外显子20插入突变，约占EGFR突变阳性NSCLC的10%至20%。与西方人群相比，EGFR突变在东亚人群中发生率较高（>50%），大多数数据来自对亚洲患者的研究。治疗罕见突变的主要挑战之一是其具有高度异质性，发生率较低，早期特定外显子热点检测通常不覆盖这些位点。不过，随着常规临床实践中更灵敏的分子检测得到越来越多的应用，如NGS（包括基于血浆）和多重聚合酶链式反应检测，其检出率有所提高，为这些患者提供了精准治疗的机会。阿法替尼获批不同于“经典”突变（包括EGFR外显子19缺失突变和外显子21 L858R点突变）在里程碑式的临床试验中得到了充分研究，这些罕见突变的最佳治疗方案仍不明确。临床前和临床数据发现，对第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的敏感性高于第一代，阿法替尼或奥希替尼被认为是合理的一线选择。早期第一代EGFR TKIs研究显示，患者对治疗反应不同，预后较差，而阿法替尼研究报告了更有希望的结果，包括LUX-Lung试验的事后分析显示，38例主要罕见突变（如G719X、L861Q和S768I）患者亚组的客观缓解率（ORR）为71.1%，中位无进展生存期（mPFS）为10.7个月。最近一项关于数据库临床试验和扩展性用药试验大量患者的荟萃分析也显示了阿法替尼在罕见突变和复合突变患者中的疗效。基于此，FDA批准阿法替尼用于这些罕见突变，是目前唯一获批该适应症的TKI。LUX-Lung试验EGFR罕见突变患者阿法替尼疗效奥希替尼治疗FLAURA试验显示，与第一代TKIs相比，接受奥希替尼治疗的患者PFS和总生存期（OS）更优，试验发表后，奥希替尼越来越多地用于EGFR敏感突变的晚期NSCLC的前线治疗。然而，关于奥希替尼在罕见突变患者中的临床疗效数据很少。奥希替尼临床试验小病例系列和荟萃分析显示，罕见突变患者奥希替尼获益不明确。唯一的前瞻性2期韩国研究（KCSG-LU 15-09）报告，36例罕见突变患者经奥希替尼治疗，ORR为50%，mPFS为8.2个月，中位OS（mOS）未达到。KCSG-LU15-09试验疗效评估  KCSG-LU15-09试验 (A) PFS (B) OS Kaplan-Meier曲线Bar等人报告了UNICORN研究结果，该研究是一项多中心（9个国家22个中心）回顾性研究，纳入了携带EGFR罕见突变（不包括外显子20插入突变）的转移性NSCLC患者，这些患者使用奥希替尼作为一线EGFR TKI治疗。队列包括60例患者，其中大多数是西方患者（83%）。G719X、L861Q和de novo T790M患者比例最高。整个队列的ORR为61%，mPFS为 9.5个月，中位缓解持续时间（mDOR）为17.4个月，mOS为24.5个月。患者被分为两组：A组（n=44）仅携带罕见突变，B组（n=16）携带包括常见和罕见突变的复合突变，对两组进行了比较。尽管两组的缓解率相似，但B组的治疗结果显著优于A组：mOS 31.4个月 vs 22.1个月（探索风险比=0.55，p=0.19），mPFS 30.0个月 vs 8.6个月（探究风险比=0.24，p=0.0017），mDOR 46.2个月 vs 11.0个月（p = 0.026）。UNICORN研究各亚组奥希替尼疗效UNICORN研究结果突出了这一需求尚未满足的领域，不可避免地引出了一个问题——什么药物对罕见突变患者最有效？不同突变疗效数据对EGFR TKI的反应似乎取决于特定类型突变对药物的敏感性以及克隆类型（主克隆或亚克隆），基于UNICORN和其他新的数据，这一点越来越明确。在UNICORN中，除了S768I（占比较低）和de novo T790M之外，奥希替尼在其他主要罕见突变G719X和L861Q（不包括合并常见突变）患者中的疗效与2期KCSG-LU15-09一致。UNICORN中L861Q数据（11例患者ORR 78%，mDOR 16个月，mPFS 15.7个月）优于LUX-Lung试验阿法替尼数据；然而，G719X数据似乎不显著，临床前数据显示，与第一代TKIs和奥希替尼相比，G719X突变对阿法替尼更敏感，疗效更好，这与其一致。研究显示，作为独特亚群，de novo T790M突变频率在25%至65%之间（取决于所使用的检测技术），已知其会导致第一代TKIs耐药。临床前模型发现阿法替尼很有希望，但T790M临床结果令人失望。奥希替尼对T790M突变具有选择性，获批用于T790M阳性NSCLC二线治疗。在UNICORN中，de novo T790M突变患者亚组的ORR为44%，mPFS为12.7个月。Tata纪念医院最近发表的一项研究也报告，与接受其他治疗的患者相比，接受奥希替尼一线治疗的14例de novo T790M突变患者预后较好（ORR 64.3%，mPFS 19.8个月）。类似地，对于de novo T790M复合突变患者，奥希替尼是较优选择，AURA和AZENT试验显示，常见突变合并de novo T790M突变的患者预后较好，支持这一点。随着灵敏度更高的NGS检测的出现，复合突变更加常见，在EGFR突变阳性NSCLC中占比高达25%至39%，使治疗选择更复杂。UNICORN亚组分析发现含常见敏感突变的复合突变患者预后较好。与这一发现一致，有研究报道，含常见敏感突变的复合突变患者预后优于不含常见敏感突变的患者。然而，复合罕见突变（T790M以外）的奥希替尼数据仍然有限，鉴于临床前证据支持与第一代和第三代TKIs相比，第二代TKI对复合突变有更广泛的活性，阿法替尼可能仍是较优选择。脑转移疗效及安全性考虑到EGFR突变的NSCLC患者终生脑转移发生率较高，从而疾病负荷较高，预后较差，奥希替尼可能是较优选择。FLAURA和早期试验表明，奥希替尼颅内活性较高。值得注意的是，根据RANO-BM评估颅内疗效，UNICORN中13例可评估患者的颅内ORR为46%，其中3例分别携带G719C和S768I，G719C和D761Y，以及L747_P753>S突变的患者达到完全缓解。这与KCSG-LU15-09研究结果类似，该研究中，5例CNS疗效可评估的患者颅内ORR为40%。最后，与已发表的研究一致，UNICORN中奥希替尼安全性较高，因不良事件导致停药和剂量调整的患者比例较低，与早期报告一致。而第二代TKIs剂量可能会因毒性而降低，影响药物依从性。UNICORN研究脑转移疗效评估奥希替尼耐药机制关于UNICORN，值得注意的是，作者探索了罕见突变奥希替尼治疗潜在耐药机制。14例患者奥希替尼治疗进展，进行了组织或液体活检，其中7例患者检出新的EGFR突变（C797S、D585Y、E709K）、TP53突变、c-Met扩增、PIK3CA突变和组织学（神经内分泌）转化。这一发现很有趣，似乎与经典敏感突变患者奥希替尼治疗进展报告的一致，提供了罕见EGFR突变TKI后耐药数据。  UNICORN研究奥希替尼耐药机制EGFR外显子20插入突变是常见突变之后，发生率第三高的EGFR突变，UNICORN未涉及这一突变，但现在通常将其区分开来，出现了几种特定的靶向治疗方案。鉴于缺乏头对头的比较数据，有必要开展更大规模的前瞻性临床试验评估针对独特突变亚群的EGFR TKIs和联合治疗方案的有效性。针对罕见EGFR突变的MINOVA试验（奥希替尼+化疗）（NCT05215951）是一项此类研究，可进一步提供疗效数据。尽管获得这些罕见突变群体的数据并不容易，但需要这些数据来更好地制定治疗决策，不仅要基于特定突变疗效，还要基于耐受性和可及性。UNICORN的数据令人鼓舞，奥希替尼应被视为阿法替尼合适且耐受性更好的替代选择，用于携带EGFR罕见突变的NSCLC的前线治疗，尤其对于de novo T790M突变和脑转移患者。也可用于复合突变，特别是在含敏感突变的情况下。参考文献：Tan WL, Lim DW. Is There a Unicorn Among the Uncommon EGFR Mutations? J Thorac Oncol. 2023 Feb;18(2):129-132. doi: 10.1016/j.jtho.2022.11.009. PMID: 36682837.